Dezaktywacja mutacji w NPC1L1 i ochrona przed chorobą wieńcową serca AD 7

Związek pomiędzy obecnością inaktywacji mutacji w NPC1L1 a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (CHD). Nosiciele 15 mutacji inaktywujących, które zidentyfikowaliśmy w NPC1L1, byli niedostatecznie reprezentowani wśród pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w porównaniu z grupą kontrolną (Tabela 3). Ogółem tylko 11 uczestników spośród 29 944 pacjentów z chorobą wieńcową miało mutację inaktywującą (częstotliwość nośna, 0,04%) w przeciwieństwie do 71 z 83 140 testów kontrolnych (częstotliwość nośna, 0,09%). Stanowiło to 53% zmniejszenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca wśród nosicieli inaktywujących mutacji NPC1L1 (iloraz szans dla choroby wśród nosicieli, 0,47, przedział ufności 95% [CI], 0,25 do 0,87, P = 0,008) (Tabela 3 i Tabela S4 w Dodatku Uzupełniającym). Zaobserwowaliśmy zmniejszone ryzyko choroby wieńcowej zarówno wśród uczestników pochodzenia afrykańskiego, jak i tych z Europy. W podgrupie przodków afrykańskich tylko 2 z 887 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca posiadało mutację dezaktywującą NPC1L1 (częstotliwość nosiciela, 0,23%), w porównaniu z 13 z 4655 kontroli (częstotliwość nosiciela, 0,28%), co stanowi 17% redukcję w ryzyko choroby niedokrwiennej serca u nosicieli (wskaźnik prawdopodobieństwa meta-analizy w kohortach, 0,83). Wśród uczestników europejskiego pochodzenia 9 z 22 223 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nosili mutację (częstotliwość nośna, 0,03%) w porównaniu z 57 z 77 378 kontroli (częstotliwość nośna, 0,07%), co stanowi 57% zmniejszenie ryzyka wieńcowego choroba serca u nosicieli (wskaźnik prawdopodobieństwa meta-analizy w kohortach, 0,43).
Dyskusja
Sekwencjonowaliśmy regiony kodujące białko NPC1L1 u 22.092 uczestników i zidentyfikowaliśmy 15 rzadkich mutacji, które miały zakłócić białko. Genotypowaliśmy również najczęściej obserwowane mutacje inaktywujące (p.Arg406X) u dodatkowych 91 002 uczestników. Nosiciele dowolnej mutacji dezaktywującej NPC1L1 mieli średni poziom cholesterolu LDL, który był o 12 mg na decylitr niższy niż poziom u osób bez obciążenia, wraz z 53% niższym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Wyniki te pokazują, że dożywotnia inaktywacja jednej kopii NPC1L1 chroni przed chorobą niedokrwienną serca.
Obserwacja, że genetyczne hamowanie NPC1L1 zmniejsza ryzyko choroby niedokrwiennej serca zwiększa wcześniejsze prawdopodobieństwo, że farmakologiczne hamowanie NPC1L1 zmniejszy również ryzyko choroby. W 2002 r. Ezetymib został wstępnie zatwierdzony jako środek terapeutyczny w Stanach Zjednoczonych na podstawie zdolności leku do obniżenia poziomu cholesterolu LDL. Chociaż założono, że jakiekolwiek farmakologiczne metody obniżania poziomu cholesterolu LDL zmniejszą ryzyko choroby niedokrwiennej serca, wyniki badań Ezetymibu i symwastatyny w hipercholesterolemii zwiększają badanie regresji miażdżycowej (ENHANCE) skłoniły niektórych obserwatorów do zakwestionowania tego założenia. ZWIĘKSZENIE, dodanie ezetymibu do terapii statynami tła u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią nie zmniejszyło progresji grubości intima-media w tętnicach szyjnych, zastępczej miary dla miażdżycy tętnic.6 W trwającej fazie 3, zrandomizowana poprawa redukcji wyników: międzynarodowa próba Vytorin Efficacy (Numer IMPROVE-IT, ClinicalTrials.gov, NCT00202878), badacze oceniają, czy dodanie ezetymibu do terapii symwastatyną w tle zmniejszy ryzyko nawrotu incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z niedawnym ostrym zespołem wieńcowym.
Nasze odkrycia nie przewidują z pewnością, że ezetymib może zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe w badaniu IMPROVE-IT lub innych badaniach klinicznych, z kilku powodów
[hasła pokrewne: lipanthyl 267m, exacyl cena, peeling kawitacyjny allegro ]

Powiązane tematy z artykułem: exacyl cena lipanthyl 267m peeling kawitacyjny allegro