Dezaktywacja mutacji w NPC1L1 i ochrona przed chorobą wieńcową serca AD 8

Po pierwsze, trwające całe życie hamowanie genetyczne, jak przetestowano w naszym badaniu, ma istotne różnice w hamowaniu farmakologicznym, które jest inicjowane w wieku dorosłym i utrzymuje się przez kilka lat. Po drugie, nasze badania genetyczne koncentrują się na pierwszym zdarzeniu sercowo-naczyniowym, podczas gdy IMPROVE-IT ocenia nawracające zdarzenia. Wreszcie, korzyść kliniczna netto terapii farmakologicznej jest złożoną interakcją między wieloma czynnikami, w tym wieloma, które są specyficzne dla leku (np. Efekty toksyczne) i które nie byłyby testowane w modelu genetycznym, takim jak stosowany w naszym badaniu . Zmniejszenie ryzyka choroby niedokrwiennej serca (53%), które zaobserwowaliśmy wśród nosicieli, przewyższa redukcję, której można się spodziewać po spadku o 12 mg na decylitr cholesterolu LDL na podstawie wyników badań statynowych. ta różnica. Skromne obniżenie poziomów lipidów w osoczu w ciągu całego życia, jak osiągnięto u nosicieli mutacji inaktywującej, wydaje się prowadzić do większej modyfikacji ryzyka choroby wieńcowej niż leczenie farmakologiczne, które rozpoczęło się w późniejszym okresie życia. Taki efekt zaobserwowano u osób z genetyczną utratą funkcji w kilku genach lipidowych30. Oprócz wpływu na poziom cholesterolu LDL, utrata genetyczna funkcji NPC1L1 jest związana ze zmniejszoną absorpcją steroli roślinnych .1,1,32 Poziomy steroli roślinnych są znacząco podwyższone u pacjentów z autosomalnie recesywną sitosterolemią, chorobą związaną z przyspieszoną miażdżycową chorobą naczyń, nawet u pacjentów bez istotnie podwyższonego poziomu cholesterolu LDL w osoczu 33. Obserwacje te zwiększają prawdopodobieństwo, że genetyczne zahamowanie NPC1L1 może również zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca wchłanianie steroli bezcholesterolowych. Również wpływ hamowania NPC1L1 na ryzyko sercowo-naczyniowe w naszym badaniu może być zawyżony dzięki zjawisku zwycięzcy klątwy 34, w którym efekty nowo odkrytych skojarzeń są zawyżone w porównaniu z rzeczywistymi rozmiarami efektów. Nasze wyniki sugerują szeroki zakres wiarygodnych oszacowań ryzyka związanych z tymi mutacjami.
Na uwagę zasługuje kilka ograniczeń badania. Połączone dane statystyczne potwierdzające związek ochronny z chorobą niedokrwienną serca (P = 0,008) są istotne dla testu pojedynczej hipotezy, ale nie mają wartości progowej istotności exerewide, która byłaby zastosowana do uwzględnienia wielu testów hipotez dotyczących wszystkich genów (P = 1,7 × 10-6 na podstawie korekty Bonferroniego dla 21000 kodowania białek i 9000 długich niekodujących genów RNA) .35 Ten rygorystyczny próg służy do ograniczenia fałszywie pozytywnych wyników badań asocjacyjnych genetycznych35, obejmujących wiele hipotez, w których wcześniejsze prawdopodobieństwo prawdziwe powiązanie jest niskie Tutaj jednak oceniliśmy gen, o którym wiadomo, że zmienia poziom cholesterolu LDL, co jest sprawdzonym czynnikiem przyczynowym w chorobie wieńcowej. Dlatego też wcześniejsze prawdopodobieństwo, że gen ten zmienia ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest znacznie wyższe niż w przypadku losowego genu pobranego z genomu.
Ponadto skoncentrowaliśmy się wyłącznie na klasach zmienności genetycznej – bzdurach, splice-site i frame-shift – które wyraźnie powinny prowadzić do utraty funkcji NPC1L1 i nie uwzględniały wariantów missense. Chociaż niektóre mutacje missense w NPC1L1 wyraźnie hamują funkcję, wiele innych nie ma wpływu na białko.31,32,36,37. Wykazano, że włączenie neutralnych wariantów missense rozrzedza sygnały asocjacji i zmniejsza siłę statystyczną38. Rezultatem naszego skupienia się na rzadkich mutacjach nieaktywnych, skojarzenia, które odkryliśmy, są oparte na stosunkowo niewielkiej liczbie obserwacji. Ostatecznie nie byliśmy w stanie ocenić, czy mutacje dezaktywujące NPC1L1 prowadzą do innych fenotypowych konsekwencji.
Podsumowując, na podstawie sekwencjonowania i genotypowania u 113,094 uczestników badania stwierdziliśmy, że inaktywowanie mutacji w NPC1L1 było związane zarówno z obniżonym poziomem cholesterolu LDL, jak iz mniejszym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Nie ustalono, czy terapie farmakologiczne, które koncentrują się na hamowaniu funkcji NPC1L1, zmniejszają ryzyko choroby niedokrwiennej serca.
[patrz też: ginekolog warszawa nfz, omułek zielonowargowy opinie, przytomny rozwój ]

Powiązane tematy z artykułem: ginekolog warszawa nfz omułek zielonowargowy opinie przytomny rozwój