Połączone hamowanie BRAF i MEK z hamowaniem BRAF w czerniaku

Hamowane hamowanie BRAF i MEK, w porównaniu z samym hamowaniem BRAF, opóźnia pojawienie się oporności i zmniejsza toksyczne działanie u pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF V600E lub V600K. Metody
W tym badaniu III fazy losowo przydzielono 423 wcześniej nieleczonych pacjentów, u których wystąpił nieoperacyjny etap IIIC lub czerniak w stadium IV z mutacją BRAF V600E lub V600K w celu uzyskania połączenia dabrafenibu (150 mg doustnie dwa razy na dobę) i trametynibu (2 mg doustnie raz na dobę). ) lub dabrafenib i placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite, wskaźnik odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi i bezpieczeństwo. Przeprowadzono wstępną planową analizę przeżycia całkowitego.
Wyniki
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,3 miesiąca w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib i 8,8 miesiąca w grupie otrzymującej wyłącznie dabrafenib (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib, 0,75, przedział ufności 95% [CI], 0,57 do 0,99; P = 0,03). Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 67% w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib i 51% w grupie otrzymującej wyłącznie dabrafenib (P = 0,002). Po 6 miesiącach, średni czas przeżycia całkowitego wyniósł 93% dla dabrafenib-trametynibu i 85% dla samego dabrafenibu (współczynnik ryzyka zgonu, 0,63, 95% CI, 0,42 do 0,94, P = 0,02). Jednak nie została przekroczona określona granica zatrzymania skuteczności (dwustronna P = 0,00028). Częstość zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach, chociaż więcej modyfikacji dawki wystąpiło w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib. Częstość występowania skórnego raka płaskonabłonkowego była niższa w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib niż w grupie leczonej wyłącznie dabrafenibem (2% vs. 9%), podczas gdy gorączka wystąpiła u większej liczby pacjentów (51% vs. 28%) i częściej występowała ciężka (stopień 3, 6% vs. 2%) w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib.
Wnioski
Kombinacja dabrafenibu i trametynibu w porównaniu z samym dabrafenibem poprawiła szybkość przeżycia wolnego od progresji u wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacjami BRAF V600E lub V600K. (Finansowane przez GlaxoSmithKline; Clinical Trials.gov number, NCT01584648.)
Wprowadzenie
Ukierunkowane hamowanie szlaku RAF-MEK-ERK (MAPK) za pomocą inhibitorów BRAF, dabrafenibu lub wemurafenibu, w porównaniu z chemioterapią, poprawia przeżycie wolne od progresji i całkowite przeżycie u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacjami BRAF V600.1,2 Jednak oporność rozwija się u większości pacjentów, powodując medianę przeżycia wolnego od progresji wynoszącą od 6 do 7 miesięcy. 3.4 Większość zgłoszonych mechanizmów oporności reaktywuje szlak MAPK.5-7 Ponadto, indukowana przez BRAF paradoksalna aktywacja szlaku MAPK8 -10 może prowadzić do wtórnych nowotworów, w tym raka płaskonabłonkowego skóry i może reaktywować nowotwory zmutowane w RAS.11-13 Niezależnie od tego, pojedynczy trametynib, inhibitor MEK, poprawia całkowity czas przeżycia pacjentów z mutacją dodatnią mutację BRAF V600 czerniaka, w porównaniu z chemioterapią, i nie jest związany z aktywacją paradoksalną
Połączenie hamowania BRAF i MEK, w porównaniu z hamowaniem pojedynczego działania BRAF, opóźniło pojawienie się oporności i zmniejszyło występowanie skórnych zmian hiperproliferacyjnych w modelach przedklinicznych.12,15,16 To odkrycie zostało potwierdzone w niezaślepionej, randomizowanej fazie. 2 badanie połączenia dabrafenibu i trametynibu w porównaniu z samym dabrafenibem, z przejściem dozwolonym w czasie progresji choroby u osób otrzymujących sam dabrafenib.17 Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,4 miesiąca w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z 5,8 miesiąca z samym dabrafenibem (współczynnik ryzyka progresji lub zgonu w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib, 0,39; przedział ufności 95% [CI], 0,25 do 0,62; p <0,001), a odpowiedni odsetek odpowiedzi wynosił 76% w porównaniu do 54% (p = 0,03) .17 Częstość występowania raka skóry płaskonabłonkowej była mniejsza w grupie otrzymującej dabrafenib-trametynib niż w grupie otrzymującej wyłącznie dabrafenib (7% vs. [przypisy: uzdrowiskowe leczenie szpitalne dorosłych, badanie drożności jajowodów, przeglądarka sanatorium ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie drożności jajowodów przeglądarka sanatorium uzdrowiskowe leczenie szpitalne dorosłych