Połączone przez X mutacje TEX11, zatrzymanie mejotyczne i azoospermia u niepłodnych mężczyzn AD 10

S2 w Dodatku Uzupełniającym). Chociaż inwersji i delecji z udziałem TEX11 nie zaobserwowano w płodnej męskiej populacji, mogą one występować często w populacji ogólnej i mogą być związane z azoospermią. Dlatego postawiliśmy hipotezę, że inwersja TEX11 powtarza się w bezobjawowych żeńskich nosicielach, co wykazano w przypadku egzonu 22 F8 (kodującego czynnik krzepnięcia VIII) i wielokrotnych inwersji eksonów w genie dystrofii mięśniowej Duchenne a, który koduje dystrofinę białkową.29,30 34,35 Sugeruje to, że niepłodność męska związana z TEX11 jest niedoszacowana z powodu potencjalnej, niewykrywanej częstości występowania inwersji o wysokiej nośności u kobiet i wysokiego ryzyka nowego tworzenia inwersji w komórkach zarodkowych ojców w zaawansowanym wieku.36,37 Ogólnie mutacje TEX11 zidentyfikowano u 7 z 289 pacjentów (2,4%). Badanie histologiczne pacjentów z azoospermią i mutacjami TEX11 wskazało, że większość tych mutacji wykryto u pacjentów z całkowitym zatrzymaniem mejotycznym (5 z 33 pacjentów, 15%); tylko dwie mutacje (u 2 spośród 193 pacjentów, 1%) wykryto u pacjentów z azoospermią i mieszaną atrofią jąder, i nie wykryto mutacji u pacjentów z azoospermią i zespołem komórek tylko Sertoli.
Prawdopodobnym wytłumaczeniem zmienności tego fenotypu u tych dwóch pacjentów z mieszaną atrofią jąder jest histologiczna niejednorodność, która została uchwycona wśród analizowanych odcinków dzięki losowemu wybraniu przekrojów. Innym możliwym wytłumaczeniem jest to, że mutacje TEX11 nie są w pełni penetrantem ze względu na pochodzenie genetyczne tych osób, jak wykazano u myszy38 oraz u pacjentów z zespołem Klinefeltera, u których czasami wykryto ogniska spermatogenezy, podczas gdy zwyrodnienie jąder rozpoczyna się wcześnie w niemowlęctwie i przyspiesza w okresie dojrzewania. Ponadto, w niektórych przypadkach histologiczne postaci azoospermii (mieszana atrofia jąder, zatrzymanie mejotyczne i zespół tylko Sertoli-cell) mogą odzwierciedlać etap postępu choroby.
Proponujemy, aby mutacje delecyjne i splicingowe poważnie wpłynęły na trzeciorzędową strukturę domeny SPO22 i całego białka, zaburzając jej funkcję lub stabilność. Postawiliśmy hipotezę, że mutacje TEX11 zakłócają tworzenie i funkcjonowanie kompleksu synaptonemalnego, powodując poważne zakłócenia synapsis pachytenu i punkty kontrolne wrzeciona anafazowego; zakłócenie z kolei powoduje zatrzymanie mejotyczne, apoptozę spermatocytów i azoospermię. Model ten jest wspomagany przez analizę struktury obliczeniowej i wyniki barwienia immunologicznego u pacjentów z azoospermią, zatrzymaniem mejotycznym i mutacjami TEX11; u tych pacjentów nie wykryliśmy ekspresji TEX11 i odnotowaliśmy masową utratę późnych spermatocytów oraz okrągłych i wydłużonych spermatoidów Zwłaszcza ekspresja TEX11 typu dzikiego różni się zasadniczo pomiędzy różnymi gatunkami ssaków o normalnych stężeniach plemników (np. U ludzi, makaków, myszy i świń). Jednak badania oparte na RNA u myszy39 i badania oparte na przeciwciałach w jądrach trzustki40 wyraźnie wykazały, że ekspresja TEX11 jest reaktywowana w spermatozach. Wnioskujemy zatem, że różnica w ekspresji białek między naczelnymi a myszami wynika prawdopodobnie z wrażliwości przeciwciał na wykrywanie białka mysiego w stadiach postmeiotycznych (spermatopodobnych).
Nasze odkrycie, że mutacje TEX11 wystąpiły u niepłodnych mężczyzn z mejotycznym aresztowaniem, jest ważne dla rozpoznania azoospermii i zatrzymania mejotycznego. Jest to również ważne w przypadku testów przedkoncepcyjnych u mężczyzn, którzy są partnerami kobiet poddawanych zapłodnieniu in vitro, śródtoplazmatycznej iniekcji plemników lub obu.
[hasła pokrewne: przeglądarka skierowań do sanatorium nfz, rodnik hydroksylowy, zdjęcie cefalometryczne ]

Powiązane tematy z artykułem: przeglądarka skierowań do sanatorium nfz rodnik hydroksylowy zdjęcie cefalometryczne